Cell Res：上科大刘志杰/华甜课题组揭示了精神分裂症的靶点GPR139信号转导机制

抗精神分裂症阴性症状机制和药物安全性一直是亟待解决的科学问题。孤儿受体GPR139它在大脑中高度表达G蛋白质偶联受体（Gprotein-coupledreceptor,GPCR），其与μ受体和多巴胺受体（D2R）表达具有高度的相关性，并参与基本的生活活动，如身体调节和运动代谢。

研究表明GPR139它与许多中枢神经系统疾病的发生和发展密切相关，如精神分裂症、帕金森病和酒精成瘾。目前已有针对性GPR139激动剂小分子TAK-041进入临床I用于治疗精神分裂症阴性症状的期试验。GPR139对μ受体信号具有负调控作用，GPR139拮抗剂有望提高类药物的用药安全性。GPR139信号转导分子机制的配体调控和研究对未来的基础和转化具有重要的指导意义。最近，上海科技大学iHuman刘志杰/华甜团队和丹麦哥本哈根大学的合作伙伴CellResearch在线发表题为MolecularinsightsintoligandrecognitionandGproteincouplingoftheneuromodulatoryorphanreceptorGPR139研究论文揭示GPR139与小分子激动剂和下游不同的信号转移蛋白质Gq和Gi复合三维结构，它揭示了基于结构的靶向药物设计和优化的设计和优化提供了准确的模板。同时，该研究也报道了它GDP-和GTP-结合的GPR139-Gq首次阐述了复合结构GTP和GDP结合状态下G蛋白对GPCR调控机制。GPR139作为孤儿受体，其内源配体和受体激活机制尚不清楚。在上海科技大学生物电镜平台的技术支持下，研究小组分析了兴奋剂JNJ-63533054结合的GPR139-Gq和GPR139-Gi复合物结构。首次揭示了激动剂小分子JNJ-63533054口袋和GPR139独特的激活机制，以及GPR139与不同G蛋白质的相互作用模式。结合分子对接和药理学研究，研究小组进一步探讨了临床候选药物分子TAK-041组合模式和对GPR139针对不同信号通路的调控机制GPR139创新药物的研发提供了科学依据。GPCR-G蛋白质复合结构，G蛋白均处于nucleotidefree状态。生理状态nucleotideboundG如何调节蛋白质？GPCR仍未知。由于调控过程的高度动态性，结构生物学研究很难获得稳定的复合物样品。研究人员在冷冻制样前加入GDP或GTP，成功捕捉GDP-和GTP-结合的GPR139-Gq复合物。通过结构分析和比较，揭示了更接近生理状态G蛋白对GPCR调节的分子机制进一步加深了正确性GPCR对细胞信号转导的理解。GPR139与下游不同的信号转换模式和信号转换模式G上海科技大学生命学院2019级博士生周雅丽是该论文的第一作者；上海科技大学大道学院院长iHuman刘志杰，研究所执行所长，生命学院教授，iHuman研究所、生命学院助理教授华甜和丹麦哥本哈根大学教授DidE.Gloriam和HansBr?uner-Osborne作为一名联合通信作者。上海科技大学是论文的第一个完成单位。该工作得到了国家自然科学基金、中国科学院领导项目、上海市科委项目的资助。论文链接：